国家神经疾病医学中心、脑功能与脑疾病全国重点实验室、复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队，与脑科学转化研究院袁鹏教授团队和中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪教授团队合作在帕金森病发病机制研究和候选药物开发方面取得新突破。相关成果以“Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease”为题，于2025年2月20日在线发表于Science。
帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二常见的神经退行性疾病，严重影响患者日常生活，致残率和死亡率较高。全球帕金森病患病人数预计将从2015年的700万左右增至2040年的1300万。但目前缺乏延缓疾病进展的有效药物。
既往研究发现，病理性α-突触核蛋白是帕金森病的关键致病蛋白。在正常情况下，该蛋白以无害的单体形式存在，但在病理条件下会错误折叠并聚集，形成有毒性的纤维，破坏神经元正常功能并导致其死亡。
这些致病蛋白还会像“种子”一样播散，入侵邻近正常神经元，募集神经元内α-突触核蛋白单体发生错误折叠，形成更多的致病“种子”。这些致病“种子”从一个脑区播散到另一个脑区，诱导更多脑区α-突触核蛋白聚集和神经元死亡。
当其传播到中脑黑质时，会导致多巴胺能神经元死亡，从而出现动作迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症状；当传播到大脑皮层时，会出现认知障碍。因此，揭示病理性α-突触核蛋白在神经元间的传播机制并抑制其传播过程，有望为帕金森病治疗提供新思路。
研究团队首次发现了一个此前功能未知的基因“FAM171A2”，可作为神经元上病理性α-突触核蛋白的受体，能够特异性地结合病理性α-突触核蛋白并介导其进入神经元。
该研究首先通过大规模人群的全基因组关联分析研究，发现人群中FAM171A2基因突变会增加罹患PD的风险，并且进一步通过临床研究发现在PD患者大脑中FAM171A2的表达量显著增高，并且和α-syn病理显著相关。
通过体内外基础实验和转基因动物模型又进一步详细解析了FAM171A2与病理性α-syn相互作用的分子机制，并证实通过调控FAM171A2，可以有效控制小鼠模型中帕金森样症状的进展。
基于这一发现，通过基于人工智能的蛋白结构预测和虚拟筛选技术，从7000余种药物中成功找到了成功找到了一种小分子化合物贝森替尼（bemcentinib），在体外和体内均可有效抑制FAM171A2和病理性α-syn结合。
该研究首次发现FAM171A2是病理性α-突触核蛋白关键神经元膜受体，并为帕金森病治疗提供了候选新药贝森替尼。帕金森病患者在出现运动症状之前十几年，大脑内就已存在α-突触核蛋白病理，本次研究发现有望在疾病的临床前期、前驱期和临床期通过靶向抑制原创新靶点FAM171A2以阻断病理性α-突触核蛋白传播，延缓帕金森病进展。
此外，开发靶向FAM171A2新药还可与现有的在临床期改善运动症状的补充多巴胺水平的药物治疗、在临床晚期用脑起搏器的神经调控治疗手段相结合，构建更完善的帕金森病标本兼治的治疗新体系。
论文信息：复旦大学附属华山医院博士后吴凯敏为本研究第一作者，复旦大学附属华山医院郁金泰教授、复旦大学脑科学转化研究院袁鹏教授、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪教授为本研究共同通讯作者。该研究得到了科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、上海市级科技重大专项等经费支持。
原文链接：
郁金泰，主任医师，博士生导师，现任华山医院神经内科副主任、复旦大学认知障碍研究所常务副所长、复旦大学神经病学研究所常务副所长，国家神经疾病医学中心认知障碍疾病方向带头人，国家老年疾病临床医学研究中心PI，脑功能与脑疾病全国重点实验室PI，入选国家级高层次人才计划。郁金泰教授多年专注于利用人群中的大数据及基础实验手段解析神经退行性疾病的发病机制，目标为疾病的防、诊、治提供新理论及新策略。
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本文由论文作者团队特邀供稿，文中观点仅为作者团队观点，不代表Science/AAAS立场。
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